CAJ | 학술논문

目的:体外实验考察己烯雌酚(DES)对细胞色素P450 3A4(CYP3A4)和细胞色素P450 2C9(CYP2C9)活性的抑制作用,以评佑DES通过抑制这两个重要的细胞色素P450(CYP)亚型而引发药物-药物相互作用的可能性.方法:混合人肝微粒体与不同浓度的DES(或阳性抑制剂),CYP3A4或CYP2C9的探针底物在37℃条件下孵育相应的反应时间后,用高效液相色谱-紫外吸收法观察探针底物的代谢产物的生成率,计算IC50值.选取不同的探针底物浓度(覆盖Km值)和DES浓度(覆盖IC50值)测定出相应的代谢速率,用Lineweaver-Burk作图和Dixon作图来判断可逆抑制类型,计算抑制动力学参数K.单点失活法测定DES对CYP3A4和CYP2C9是否有基于机制的抑制.结合Ki值和DES的最大血药浓度(Cmax)预测体内产生的药物-药物相互作用.结果:DES对CYP3A4和CYP2C9体现出浓度依赖型的抑制,相应的IC50值分别为7.4±1.0和(3.8±0.1)μmol·L-1.DES对CYP3A4和CYP2C9抑制的Dixon作图的交点都在第二象限,而Lineweaver-Burk作图的交点都在纵轴上,这两方面证据共同证实DES对CYP3A4和CYP2C9抑制属于竞争型抑制.CYP3A4和CYP2C9的Ki值分别为4.4和3.0μmol·L-1.DES对CYP3A4和CYP2C9不存在基于机制的抑制.利用DES的Cmax计算出时CYP3A4和CYP2C9代谢底物AUC变化倍数分别为4.3和6.2.结论:DES对CYP3A4和CYP2C9的活性有较强的抑制作用,在临床常用的剂量条件下,很容易诱导药物-药物相互作用.
목적:체외실험고찰기희자분(DES)대세포색소P450 3A4(CYP3A4)화세포색소P450 2C9(CYP2C9)활성적억제작용,이평우DES통과억제저량개중요적세포색소P450(CYP)아형이인발약물-약물상호작용적가능성.방법:혼합인간미립체여불동농도적DES(혹양성억제제),CYP3A4혹CYP2C9적탐침저물재37℃조건하부육상응적반응시간후,용고효액상색보-자외흡수법관찰탐침저물적대사산물적생성솔,계산IC50치.선취불동적탐침저물농도(복개Km치)화DES농도(복개IC50치)측정출상응적대사속솔,용Lineweaver-Burk작도화Dixon작도래판단가역억제류형,계산억제동역학삼수K.단점실활법측정DES대CYP3A4화CYP2C9시부유기우궤제적억제.결합Ki치화DES적최대혈약농도(Cmax)예측체내산생적약물-약물상호작용.결과:DES대CYP3A4화CYP2C9체현출농도의뢰형적억제,상응적IC50치분별위7.4±1.0화(3.8±0.1)μmol·L-1.DES대CYP3A4화CYP2C9억제적Dixon작도적교점도재제이상한,이Lineweaver-Burk작도적교점도재종축상,저량방면증거공동증실DES대CYP3A4화CYP2C9억제속우경쟁형억제.CYP3A4화CYP2C9적Ki치분별위4.4화3.0μmol·L-1.DES대CYP3A4화CYP2C9불존재기우궤제적억제.이용DES적Cmax계산출시CYP3A4화CYP2C9대사저물AUC변화배수분별위4.3화6.2.결론:DES대CYP3A4화CYP2C9적활성유교강적억제작용,재림상상용적제량조건하,흔용역유도약물-약물상호작용.