CAJ | 학술논문

目的体外研究药物对人细胞色素P450 3A4(CYP3A4)(野生型,WT)及其4个突变等位基因重组酶CYP3A4*3(M445T)、CYP3A4*4(1118V)、CYP3A4*17(F189S)和CYP3A4*18(L293P)的抑制程度.方法采用荧光高通量法和HPLC法分别测定WT及其4个突变等位基因重组酶催化荧光底物--二甲基荧光素(DBF)脱烷基化和探针底物--硝苯地平氧化反应时的酶动力学参数;且通过测定大扶康、万络、西乐葆、酮康唑、地尔硫卓和维拉帕米的半数抑制浓度(IC50)值,确定6种药物对酶的抑制程度.结果除F189S外,其余4种重组酶均能催化DBF和硝苯地平反应生成相应的产物.各突变等位基因重组酶催化DBF反应的Km值(亲和力)与WT相当,M445T和L293P的内在清除率分别是WT的3.1和3.8倍(P<0.05),1118V是WT的1.3倍(P=0.1010).各重组酶催化硝苯地平氧化反应的Km值均比WT小,I118V和L293P的内在清除率分别是WT的0.7和2.6倍(P<0.05),M445T与WT相当(P=0.7676).6种药物对各重组酶的抑制程度强弱均为:酮康唑>地尔硫卓>维拉帕米>大扶康>西乐葆>万络;药物对各重组酶的IC50值大小为:WT<L293P<M445T<I118V.结论等位基因突变导致了酶动力学特征的改变和药物对酶抑制程度的不同,为进一步研究临床联合用药安全性奠定基础.
목적 체외연구약물대인세포색소P450 3A4(CYP3A4)(야생형,WT)급기4개돌변등위기인중조매CYP3A4*3(M445T)、CYP3A4*4(1118V)、CYP3A4*17(F189S)화CYP3A4*18(L293P)적억제정도.방법 채용형광고통량법화HPLC법분별측정WT급기4개돌변등위기인중조매최화형광저물--이갑기형광소(DBF)탈완기화화탐침저물--초분지평양화반응시적매동역학삼수;차통과측정대부강、만락、서악보、동강서、지이류탁화유랍파미적반수억제농도(IC50)치,학정6충약물대매적억제정도.결과 제F189S외,기여4충중조매균능최화DBF화초분지평반응생성상응적산물.각돌변등위기인중조매최화DBF반응적Km치(친화력)여WT상당,M445T화L293P적내재청제솔분별시WT적3.1화3.8배(P<0.05),1118V시WT적1.3배(P=0.1010).각중조매최화초분지평양화반응적Km치균비WT소,I118V화L293P적내재청제솔분별시WT적0.7화2.6배(P<0.05),M445T여WT상당(P=0.7676).6충약물대각중조매적억제정도강약균위:동강서>지이류탁>유랍파미>대부강>서악보>만락;약물대각중조매적IC50치대소위:WT<L293P<M445T<I118V.결론 등위기인돌변도치료매동역학특정적개변화약물대매억제정도적불동,위진일보연구림상연합용약안전성전정기출.