中国科学院研究生院学报
中國科學院研究生院學報
중국과학원연구생원학보
JOURNAL OF THE GRADUATE SCHOOL OF THE CHINESE ACADEMY OF SCIENCES
2004年
1期
125-134
,共10页
缩合剂%分子设计%多肽合成%消旋%反应活性
縮閤劑%分子設計%多肽閤成%消鏇%反應活性
축합제%분자설계%다태합성%소선%반응활성
coupling reagent%molecular design%peptide synthesis%racemization%reactivity
设计合成了一类新型的、分别基于HOBt、HOAt、HOOBt、HOPfp和HOSu的亚胺正离子型缩合剂.其中HOBt衍生的亚胺正离子型缩合剂,无论是在反应活性还是产物光学纯度方面都大大优于脲正离子型缩合剂.这类缩合剂不仅可以用于酰胺和酯的合成,而且可以用于固、液相法合成小肽及生物活性肽,例如Leu-脑啡肽的合成.对这类缩合剂参与酰胺键形成反应的机理,也进行了研究.在卤代脲正离子型缩合剂基础上,设计并合成了α-卤代吡啶正离子型缩合剂BEP、FEP、BEPH、FEPH、α-卤代噻唑正离子型缩合剂BEMT和α-卤代苯并咪唑正离子型缩合剂CMBI.与目前应用较广的卤代脲正离子型缩合剂和卤代磷正离子型缩合剂相比,这些缩合剂具有反应活性高、产物消旋小、收率高等优点,既可以用于液相合成也可用于固相合成.采用这些缩合剂,不仅合成了一系列的小肽,而且还成功地合成了Dolastatin 15的肽链部分、Cyclosporin A的8～11片段和Actinomycin D的酯肽链部分等富含N-甲基氨基酸的、具有高空间位阻的多肽.为进一步验证这些新型缩合剂的性能,以具有高空间位阻的生物活性环肽Cyclosporin O为目标分子,选取新型亚胺正离子型缩合剂BDMP、噻唑正离子型缩合剂BEMT和吡啶正离子型缩合剂BEP,从氨基酸衍生物出发,以18%-23%的总收率实现了CsO的首次化学全合成,有力证明了所设计合成的各类缩合剂的高效性.
設計閤成瞭一類新型的、分彆基于HOBt、HOAt、HOOBt、HOPfp和HOSu的亞胺正離子型縮閤劑.其中HOBt衍生的亞胺正離子型縮閤劑,無論是在反應活性還是產物光學純度方麵都大大優于脲正離子型縮閤劑.這類縮閤劑不僅可以用于酰胺和酯的閤成,而且可以用于固、液相法閤成小肽及生物活性肽,例如Leu-腦啡肽的閤成.對這類縮閤劑參與酰胺鍵形成反應的機理,也進行瞭研究.在滷代脲正離子型縮閤劑基礎上,設計併閤成瞭α-滷代吡啶正離子型縮閤劑BEP、FEP、BEPH、FEPH、α-滷代噻唑正離子型縮閤劑BEMT和α-滷代苯併咪唑正離子型縮閤劑CMBI.與目前應用較廣的滷代脲正離子型縮閤劑和滷代燐正離子型縮閤劑相比,這些縮閤劑具有反應活性高、產物消鏇小、收率高等優點,既可以用于液相閤成也可用于固相閤成.採用這些縮閤劑,不僅閤成瞭一繫列的小肽,而且還成功地閤成瞭Dolastatin 15的肽鏈部分、Cyclosporin A的8～11片段和Actinomycin D的酯肽鏈部分等富含N-甲基氨基痠的、具有高空間位阻的多肽.為進一步驗證這些新型縮閤劑的性能,以具有高空間位阻的生物活性環肽Cyclosporin O為目標分子,選取新型亞胺正離子型縮閤劑BDMP、噻唑正離子型縮閤劑BEMT和吡啶正離子型縮閤劑BEP,從氨基痠衍生物齣髮,以18%-23%的總收率實現瞭CsO的首次化學全閤成,有力證明瞭所設計閤成的各類縮閤劑的高效性.
설계합성료일류신형적、분별기우HOBt、HOAt、HOOBt、HOPfp화HOSu적아알정리자형축합제.기중HOBt연생적아알정리자형축합제,무론시재반응활성환시산물광학순도방면도대대우우뇨정리자형축합제.저류축합제불부가이용우선알화지적합성,이차가이용우고、액상법합성소태급생물활성태,례여Leu-뇌배태적합성.대저류축합제삼여선알건형성반응적궤리,야진행료연구.재서대뇨정리자형축합제기출상,설계병합성료α-서대필정정리자형축합제BEP、FEP、BEPH、FEPH、α-서대새서정리자형축합제BEMT화α-서대분병미서정리자형축합제CMBI.여목전응용교엄적서대뇨정리자형축합제화서대린정리자형축합제상비,저사축합제구유반응활성고、산물소선소、수솔고등우점,기가이용우액상합성야가용우고상합성.채용저사축합제,불부합성료일계렬적소태,이차환성공지합성료Dolastatin 15적태련부분、Cyclosporin A적8～11편단화Actinomycin D적지태련부분등부함N-갑기안기산적、구유고공간위조적다태.위진일보험증저사신형축합제적성능,이구유고공간위조적생물활성배태Cyclosporin O위목표분자,선취신형아알정리자형축합제BDMP、새서정리자형축합제BEMT화필정정리자형축합제BEP,종안기산연생물출발,이18%-23%적총수솔실현료CsO적수차화학전합성,유력증명료소설계합성적각류축합제적고효성.
A number of novel and highly efficient immonium-, pyridinium-, thiazolium-, and benzimidazolium-type peptide coupling reagents, such as BOMI, BDMP, BPMP, BEP, FEP,BEPH, FEPH, BEMT, and CMBI were designed and synthesized. The high efficiency of these onium salts has been evaluated and proved by model reaction tests and the successful synthesis of various oligopeptides and biologically active peptides both in solution and in the solid-phase, for example Leu-enkephalin, the pentapeptide moiety of Dolastatin 15 and the immunosuppressive undecapeptide Cyclosporin O. Based upon extensive studies of the structure activity relationship of these coupling reagents, a preliminary guideline for the molecular design of onium-type coupling reagents was developed. These novel reagents have proved to be very useful in the synthesis of structurally challenging peptides and peptidomimetics.
