CAJ | 학술논문

BACE1(β-Site APP cleaving enzyme 1,β-secretase 1,Asp2,memapsin 2)抑制剂可能成为防治老年痴呆症的突破口之一,KMI-008是羟甲羰基(Hydroxymethylcarbony1,HMC)类BACE1抑制剂中的先导化合物,其核心结构Pns(Phenylnorstatine)与BACE1的催化中心通过氢键和疏水作用,模拟了酶与底物形成的四面体过渡态,从而抑制BACE1.为寻找新结构的BACE1抑制剂,本研究以KMI-008为先导化合物,分别或同时引入4-羟基或氨基取代的脯氨酸及苯丙氨酸,筛选功能基的优势构象使其与酶形成氢键,并模拟Pns的疏水作用,进而模拟BACE1与底物形成的四面体过渡态,寻找新的核心结构.设计并合成了19条肽序列,用时间分辨荧光法测定目标肽体外对BACE1的抑制作用.所合成化合物对BACE1有一定的抑制作用,其中两个化合物LK-MX-41和LK-MX-42与先导化合物的活性相近,其核心结构由L-Phe-D-Pro组成,可以模拟BACE1的催化中心与底物相互作用的过渡态;含有该结构的肽序列,有望成为研究肽类BACE1抑制剂的另一途径.应用Autodock 4将所合成化合物与BACE1进行对接,结合体外活性测试结果,对构效关系进行了初步探讨.先导化合物及目标肽用固相法合成,经RP-HPLC测定纯度,ESI-MS确定分子量.
BACE1(β-Site APP cleaving enzyme 1,β-secretase 1,Asp2,memapsin 2)억제제가능성위방치노년치태증적돌파구지일,KMI-008시간갑탄기(Hydroxymethylcarbony1,HMC)류BACE1억제제중적선도화합물,기핵심결구Pns(Phenylnorstatine)여BACE1적최화중심통과경건화소수작용,모의료매여저물형성적사면체과도태,종이억제BACE1.위심조신결구적BACE1억제제,본연구이KMI-008위선도화합물,분별혹동시인입4-간기혹안기취대적포안산급분병안산,사선공능기적우세구상사기여매형성경건,병모의Pns적소수작용,진이모의BACE1여저물형성적사면체과도태,심조신적핵심결구.설계병합성료19조태서렬,용시간분변형광법측정목표태체외대BACE1적억제작용.소합성화합물대BACE1유일정적억제작용,기중량개화합물LK-MX-41화LK-MX-42여선도화합물적활성상근,기핵심결구유L-Phe-D-Pro조성,가이모의BACE1적최화중심여저물상호작용적과도태;함유해결구적태서렬,유망성위연구태류BACE1억제제적령일도경.응용Autodock 4장소합성화합물여BACE1진행대접,결합체외활성측시결과,대구효관계진행료초보탐토.선도화합물급목표태용고상법합성,경RP-HPLC측정순도,ESI-MS학정분자량.