CAJ | 학술논문

拓扑异构酶Ⅰ(Topoisomerase Ⅰ, Topo Ⅰ) 抑制剂已成为新型抗肿瘤药物研究的热点. 识别靶酶上全新的药物结合位点对于设计、优化Topo Ⅰ抑制剂具有重要意义, 据此设计的化合物不仅可以创新结构类型, 克服现有的喜树碱类药物的毒性, 而且有望很好地解决与现有的喜树碱类药物的交叉耐药性问题. 通过对真核DNA拓扑异构酶Ⅰ蛋白超家族多元序列联配研究, 构建了蛋白质系统进化树, 并在此基础上采用进化踪迹分析识别得到了人拓扑异构酶Ⅰ上重要功能残基. 研究发现, 喜树碱分子7, 9位周围存在亚家族特异性的疏水性残基Ala351, Met428, Pro431, 表明在喜树碱分子对应区域引入疏水性基团取代, 会提高抗肿瘤活性. 尤其值得注意的是, 超家族保守的蛋白残基Lys436, 有望成为新型喜树碱类药物改造的重要靶点, 据此设计的新型化合物将有望解决喜树碱类药物水溶性差的问题. 此外, 突变将导致喜树碱耐药性的蛋白残基Asn352, Arg364为真核Topo Ⅰ蛋白超家族保守残基, 由于对接研究已表明它们均不与喜树碱直接相互作用, 因此它们将是发现新型非喜树碱类Topo Ⅰ抑制剂的重要药物结合位点.
탁복이구매Ⅰ(Topoisomerase Ⅰ, Topo Ⅰ) 억제제이성위신형항종류약물연구적열점. 식별파매상전신적약물결합위점대우설계、우화Topo Ⅰ억제제구유중요의의, 거차설계적화합물불부가이창신결구류형, 극복현유적희수감류약물적독성, 이차유망흔호지해결여현유적희수감류약물적교차내약성문제. 통과대진핵DNA탁복이구매Ⅰ단백초가족다원서렬련배연구, 구건료단백질계통진화수, 병재차기출상채용진화종적분석식별득도료인탁복이구매Ⅰ상중요공능잔기. 연구발현, 희수감분자7, 9위주위존재아가족특이성적소수성잔기Ala351, Met428, Pro431, 표명재희수감분자대응구역인입소수성기단취대, 회제고항종류활성. 우기치득주의적시, 초가족보수적단백잔기Lys436, 유망성위신형희수감류약물개조적중요파점, 거차설계적신형화합물장유망해결희수감류약물수용성차적문제. 차외, 돌변장도치희수감내약성적단백잔기Asn352, Arg364위진핵Topo Ⅰ단백초가족보수잔기, 유우대접연구이표명타문균불여희수감직접상호작용, 인차타문장시발현신형비희수감류Topo Ⅰ억제제적중요약물결합위점.