CAJ | 학술논문

近年来,以活性小分子化合物作为探针研究重要细胞生命活动规律为目的的化学生物学得到蓬勃发展,化学小分子探针日益成为生物医学研究的重要工具.本实验室以白血病细胞为模型,应用天然或合成的小分子化合物作为探针,在白血病细胞分化和凋亡的分子机制方面取得了系列发现.在白血病细胞分化方面的研究发现:天然小分子化合物腺花素可以诱导急性包括早幼粒白血病(APL)在内的多种急性粒细胞白血病(AML)细胞分化,减少白血病起始细胞(LIC)的数量,并显著延长APL白血病小鼠的生存时间.利用生物素标记的腺花素为探针,发现peroxiredoxin(Prx Ⅰ/Ⅱ)是腺花素的效应靶蛋白并揭示了腺花素和Prx Ⅰ/Ⅱ的作用模式,即腺花素以共价方式结合在Prx Ⅰ的cys173上并抑制其过氧化物酶活性,导致细胞内H2O2升高并活化ERK信号途径及上调C/EBPβ;揭示了白血病细胞诱导分化的一条新途径,也充分体现了化学与生物学结合的力量.相关研究还发现:一种天然小分子化合物pharicin B能够通过稳定RARα/ PML-RARα蛋白,AML细胞系以及初发AML患者的原代细胞中增强全反式维甲酸(ATRA)诱导的细胞分化效应,并且能够恢复部分耐药的APL细胞对ATRA的敏感性.在白血病细胞凋亡方面的研究发现:纳摩尔浓度的喜树碱类衍生物NSC606985以时间-剂量依赖方式诱导AML细胞凋亡,并通过先后依次引起PKCδ蛋白剪切激活、线粒体跨膜电位崩塌和Caspase-3活化,从而诱导AML细胞发生凋亡；在此基础上进一步以NSC606985为探针,综合利用磷酸化修饰组学、定量蛋白质组学和亚细胞蛋白质组学的策略,对白血病细胞的凋亡进行系统性分析,绘制了NSC606985诱导白血病细胞凋亡的蛋白组学变化；以此为基础的研究发现,以ANP32B为代表的多个潜在的细胞凋亡分子,并对其中的NDRG1,ANP32B蛋白与细胞凋亡的关系进行了深入研究.更重要的是:体内研究发现NSC606985能够快速诱导AML小鼠外周血和骨髓、肝脾组织中白血病细胞凋亡,并有效延长AML小鼠的生存时间,为急性白血病的治疗学研究提供了新的先导化合物.白血病细胞分化与凋亡的新机制项目获国家自然科学二等奖. 近年來,以活性小分子化閤物作為探針研究重要細胞生命活動規律為目的的化學生物學得到蓬勃髮展,化學小分子探針日益成為生物醫學研究的重要工具.本實驗室以白血病細胞為模型,應用天然或閤成的小分子化閤物作為探針,在白血病細胞分化和凋亡的分子機製方麵取得瞭繫列髮現.在白血病細胞分化方麵的研究髮現:天然小分子化閤物腺花素可以誘導急性包括早幼粒白血病(APL)在內的多種急性粒細胞白血病(AML)細胞分化,減少白血病起始細胞(LIC)的數量,併顯著延長APL白血病小鼠的生存時間.利用生物素標記的腺花素為探針,髮現peroxiredoxin(Prx Ⅰ/Ⅱ)是腺花素的效應靶蛋白併揭示瞭腺花素和Prx Ⅰ/Ⅱ的作用模式,即腺花素以共價方式結閤在Prx Ⅰ的cys173上併抑製其過氧化物酶活性,導緻細胞內H2O2升高併活化ERK信號途徑及上調C/EBPβ;揭示瞭白血病細胞誘導分化的一條新途徑,也充分體現瞭化學與生物學結閤的力量.相關研究還髮現:一種天然小分子化閤物pharicin B能夠通過穩定RARα/ PML-RARα蛋白,AML細胞繫以及初髮AML患者的原代細胞中增彊全反式維甲痠(ATRA)誘導的細胞分化效應,併且能夠恢複部分耐藥的APL細胞對ATRA的敏感性.在白血病細胞凋亡方麵的研究髮現:納摩爾濃度的喜樹堿類衍生物NSC606985以時間-劑量依賴方式誘導AML細胞凋亡,併通過先後依次引起PKCδ蛋白剪切激活、線粒體跨膜電位崩塌和Caspase-3活化,從而誘導AML細胞髮生凋亡；在此基礎上進一步以NSC606985為探針,綜閤利用燐痠化脩飾組學、定量蛋白質組學和亞細胞蛋白質組學的策略,對白血病細胞的凋亡進行繫統性分析,繪製瞭NSC606985誘導白血病細胞凋亡的蛋白組學變化；以此為基礎的研究髮現,以ANP32B為代錶的多箇潛在的細胞凋亡分子,併對其中的NDRG1,ANP32B蛋白與細胞凋亡的關繫進行瞭深入研究.更重要的是:體內研究髮現NSC606985能夠快速誘導AML小鼠外週血和骨髓、肝脾組織中白血病細胞凋亡,併有效延長AML小鼠的生存時間,為急性白血病的治療學研究提供瞭新的先導化閤物.白血病細胞分化與凋亡的新機製項目穫國傢自然科學二等獎.
근년래,이활성소분자화합물작위탐침연구중요세포생명활동규률위목적적화학생물학득도봉발발전,화학소분자탐침일익성위생물의학연구적중요공구.본실험실이백혈병세포위모형,응용천연혹합성적소분자화합물작위탐침,재백혈병세포분화화조망적분자궤제방면취득료계렬발현.재백혈병세포분화방면적연구발현:천연소분자화합물선화소가이유도급성포괄조유립백혈병(APL)재내적다충급성립세포백혈병(AML)세포분화,감소백혈병기시세포(LIC)적수량,병현저연장APL백혈병소서적생존시간.이용생물소표기적선화소위탐침,발현peroxiredoxin(Prx Ⅰ/Ⅱ)시선화소적효응파단백병게시료선화소화Prx Ⅰ/Ⅱ적작용모식,즉선화소이공개방식결합재Prx Ⅰ적cys173상병억제기과양화물매활성,도치세포내H2O2승고병활화ERK신호도경급상조C/EBPβ;게시료백혈병세포유도분화적일조신도경,야충분체현료화학여생물학결합적역량.상관연구환발현:일충천연소분자화합물pharicin B능구통과은정RARα/ PML-RARα단백,AML세포계이급초발AML환자적원대세포중증강전반식유갑산(ATRA)유도적세포분화효응,병차능구회복부분내약적APL세포대ATRA적민감성.재백혈병세포조망방면적연구발현:납마이농도적희수감류연생물NSC606985이시간-제량의뢰방식유도AML세포조망,병통과선후의차인기PKCδ단백전절격활、선립체과막전위붕탑화Caspase-3활화,종이유도AML세포발생조망；재차기출상진일보이NSC606985위탐침,종합이용린산화수식조학、정량단백질조학화아세포단백질조학적책략,대백혈병세포적조망진행계통성분석,회제료NSC606985유도백혈병세포조망적단백조학변화；이차위기출적연구발현,이ANP32B위대표적다개잠재적세포조망분자,병대기중적NDRG1,ANP32B단백여세포조망적관계진행료심입연구.경중요적시:체내연구발현NSC606985능구쾌속유도AML소서외주혈화골수、간비조직중백혈병세포조망,병유효연장AML소서적생존시간,위급성백혈병적치료학연구제공료신적선도화합물.백혈병세포분화여조망적신궤제항목획국가자연과학이등장.