CAJ | 학술논문

目的：研究盐酸洛哌丁胺、一种用于治疗骨质疏松症药物的关键中间体的制备方法。方法：以2,2-二苯基-γ-丁内酯为起始原料,经开环、SN2取代、酰氯化、季铵化、缩合和成盐制得。结果：当反应温度为25℃,反应时间为24 h,开环和SN2取代的产率为81%。第二步反应,当n（SOCl2）：n（2,2-苯基-4-溴丁酸）=2：1、反应温度为回流时,HPLC显示2,2-苯基-4-溴丁酰氯（4）的含量为97.25%。第三步反应,当n（4）：n（Na2CO3）：n（二甲胺）的投料比为1.0：1.2：1.5,反应温度为0～5℃,关键中间体二甲基-（四氢-3,3-二苯基-2-呋喃叉基）溴化铵（5）的产率由文献报导的50%提高到68%。第四步洛哌丁胺游离碱的制备,较好的投料比为n（7’）：n（Na2CO3）：n（羟基哌啶）=1.0：1.2：1.1,收率为85%。最后一步成盐,在无水乙醇中调节pH为3左右,收率为89.6%。整个合成步骤（包括精制）的收率为34%,HPLC检测纯度达99.86%。其结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS表征确认。结论：本制备方法克服了文献所报道的制备工艺的缺点,与现有技术相比,本发明后处理更简单,更适合工业化生产。
목적：연구염산락고정알、일충용우치료골질소송증약물적관건중간체적제비방법。방법：이2,2-이분기-γ-정내지위기시원료,경개배、SN2취대、선록화、계안화、축합화성염제득。결과：당반응온도위25℃,반응시간위24 h,개배화SN2취대적산솔위81%。제이보반응,당n（SOCl2）：n（2,2-분기-4-추정산）=2：1、반응온도위회류시,HPLC현시2,2-분기-4-추정선록（4）적함량위97.25%。제삼보반응,당n（4）：n（Na2CO3）：n（이갑알）적투료비위1.0：1.2：1.5,반응온도위0～5℃,관건중간체이갑기-（사경-3,3-이분기-2-부남차기）추화안（5）적산솔유문헌보도적50%제고도68%。제사보락고정알유리감적제비,교호적투료비위n（7’）：n（Na2CO3）：n（간기고정）=1.0：1.2：1.1,수솔위85%。최후일보성염,재무수을순중조절pH위3좌우,수솔위89.6%。정개합성보취（포괄정제）적수솔위34%,HPLC검측순도체99.86%。기결구경IR、1H-NMR、13C-NMR화MS표정학인。결론：본제비방법극복료문헌소보도적제비공예적결점,여현유기술상비,본발명후처리경간단,경괄합공업화생산。
Objective： To study the preparation of the synthetic process of loperamide hydrochlo-ride,a drug which was widely used in the treatment of acute diarrhoea with low side effect.Methods： Loperamide hydrochloride was synthesized from 2,2-diphenyl-4-hydroxybutyric acid-γ-lactone as raw matercial via ring-opening、SN2 substitution、acidylation、quaterisation、Conden-sation and salifying.Results： In the first step,when the reaction time was 24 h and temperature was 25 ℃,the yield was 81%.In the second step,when the molr ratio of n（SOCl2）：n（3）=2：1 and temperature was reflux,the content of 4-bromo-2,2-diphenylbutyroyl chloride（4） was 97.25 %.And the key intermediate dimethyl（tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furylidene）ammonium bromide（5） was obtained with the yield increased from 50%（literature reported） to 68% when the molr ratio of n（4）： n（Na2CO3）： dimethylamine=1.0：1.2：1.5 and temperature was 0～5 ℃。When the molr ratio of n（5）： n（4-p-chlorophenyl-4-piperidinol）： n（Na2CO3）=1.0： 1.2： 1.1,loperamide（6） was obtained with yield of 85%.After simple salification,the target compound 1 was synthesized from（6） with the yield of 89.6 %.The overall yield was 34% and its structure was characterized by IR,1H-NMR,13C-NMR and MS spectra.Conclusion： Some drawbacks in the literature was improved and the method was easy for synthesis and suitable for industrial manufacturing.