天津医科大学学报
天津醫科大學學報
천진의과대학학보
JOURNAL OF TIANJIN MEDICAL UNIVERSITY
2014年
3期
177-180
,共4页
宋金芝%王玉丽%徐为人%赵桂龙%汤立达
宋金芝%王玉麗%徐為人%趙桂龍%湯立達
송금지%왕옥려%서위인%조계룡%탕립체
达格列净%结构改造%甲基取代%活性%药代参数
達格列淨%結構改造%甲基取代%活性%藥代參數
체격렬정%결구개조%갑기취대%활성%약대삼수
dapagliflozin%structural modification%methyl substituted%activity%pharmacokinetic parameters
目的:考察达格列净芳环间亚甲基的取代对活性和药代性质的影响,为寻找更理想的药物探索改造方向.方法:考察取代衍生物对正常大鼠糖负荷后的尿排糖量、血糖和尿量等指标,正常大鼠体内静脉给药和经口给药后的血药浓度,并计算药代参数.结果:(1)大鼠尿排糖和降血糖实验显示,与模型组相比,一甲基取代产物(TY702-5)和二甲基取代产物(TY702-5D)在0～6h和6～24 h尿排糖量及0～3 h血糖抑制率呈剂量依赖性增加(P＜0.05);同等剂量下,TY702-5和TY702-5D在0～6 h和6～24 h尿排糖量及0～3 h血糖抑制率明显低于达格列净组(P＜0.05);同等剂量的TY702-5D的血糖抑制效果优于尿排糖效果.(2)体内吸收实验显示,与达格列净相比,TY702-5的吸收速度(Tmax)和程度(Cmax和AUC)增加,消除半衰期(T1/2)基本不变,组织分布和生物利用度下降.TY702-5D的药物吸收速度加快,吸收程度降低,组织分布增加,消除半衰期和生物利用度下降.结论:达格列净芳环间亚甲基改造后,药物的活性降低,且对尿糖和血糖的影响存在差异,对药物的各项药代参数有较大影响,提示利用这个位置结合其他部位进行改造,有可能得到一个更理想药物.
目的:攷察達格列淨芳環間亞甲基的取代對活性和藥代性質的影響,為尋找更理想的藥物探索改造方嚮.方法:攷察取代衍生物對正常大鼠糖負荷後的尿排糖量、血糖和尿量等指標,正常大鼠體內靜脈給藥和經口給藥後的血藥濃度,併計算藥代參數.結果:(1)大鼠尿排糖和降血糖實驗顯示,與模型組相比,一甲基取代產物(TY702-5)和二甲基取代產物(TY702-5D)在0～6h和6～24 h尿排糖量及0～3 h血糖抑製率呈劑量依賴性增加(P＜0.05);同等劑量下,TY702-5和TY702-5D在0～6 h和6～24 h尿排糖量及0～3 h血糖抑製率明顯低于達格列淨組(P＜0.05);同等劑量的TY702-5D的血糖抑製效果優于尿排糖效果.(2)體內吸收實驗顯示,與達格列淨相比,TY702-5的吸收速度(Tmax)和程度(Cmax和AUC)增加,消除半衰期(T1/2)基本不變,組織分佈和生物利用度下降.TY702-5D的藥物吸收速度加快,吸收程度降低,組織分佈增加,消除半衰期和生物利用度下降.結論:達格列淨芳環間亞甲基改造後,藥物的活性降低,且對尿糖和血糖的影響存在差異,對藥物的各項藥代參數有較大影響,提示利用這箇位置結閤其他部位進行改造,有可能得到一箇更理想藥物.
목적:고찰체격렬정방배간아갑기적취대대활성화약대성질적영향,위심조경이상적약물탐색개조방향.방법:고찰취대연생물대정상대서당부하후적뇨배당량、혈당화뇨량등지표,정상대서체내정맥급약화경구급약후적혈약농도,병계산약대삼수.결과:(1)대서뇨배당화강혈당실험현시,여모형조상비,일갑기취대산물(TY702-5)화이갑기취대산물(TY702-5D)재0～6h화6～24 h뇨배당량급0～3 h혈당억제솔정제량의뢰성증가(P＜0.05);동등제량하,TY702-5화TY702-5D재0～6 h화6～24 h뇨배당량급0～3 h혈당억제솔명현저우체격렬정조(P＜0.05);동등제량적TY702-5D적혈당억제효과우우뇨배당효과.(2)체내흡수실험현시,여체격렬정상비,TY702-5적흡수속도(Tmax)화정도(Cmax화AUC)증가,소제반쇠기(T1/2)기본불변,조직분포화생물이용도하강.TY702-5D적약물흡수속도가쾌,흡수정도강저,조직분포증가,소제반쇠기화생물이용도하강.결론:체격렬정방배간아갑기개조후,약물적활성강저,차대뇨당화혈당적영향존재차이,대약물적각항약대삼수유교대영향,제시이용저개위치결합기타부위진행개조,유가능득도일개경이상약물.
