中国药理学通报
中國藥理學通報
중국약이학통보
CHINESE PHARMACOLOGICAL BULLETIN
2013年
2期
173-178
,共6页
张孝云%纪庆%代晓华%姜琳琳%熊冬生%周圆
張孝雲%紀慶%代曉華%薑琳琳%熊鼕生%週圓
장효운%기경%대효화%강림림%웅동생%주원
生存素%小分子抑制剂%虚拟筛选%凋亡%药物设计%先导化合物
生存素%小分子抑製劑%虛擬篩選%凋亡%藥物設計%先導化閤物
생존소%소분자억제제%허의사선%조망%약물설계%선도화합물
目的 通过计算机虚拟筛选,寻找生存素(survivin)的小分子抑制剂,并对其活性进行初步研究.方法 基于survivin与其抑制性配体Smac/Diablo复合物的三维结构,用分子对接的方法对含有149,214个小分子的三维结构数据库进行筛选.通过初步活性测定确定活性较高的化合物,进一步研究其对凋亡,细胞周期及活性氧产生的影响.利用分子图像学方法分析化合物与survivin之间的作用模式.结果 通过能量打分并根据结构多样性和类药性原则,最终选择了35个化合物进行初步活性测定,其中有9个化合物显示出明显的抑制活性,3个化合物的半数抑制浓度在30 μmol·L-1以下.选择其中活性最高的化合物1-19进行进一步研究,结果显示小剂量的1-19能够促进细胞的早期凋亡,诱导细胞内活性氧产生,导致细胞发生S和G2/M期阻滞.分子图像学分析显示活性最高的1-19能够与survivin配体结合区的71位天门冬氨酸形成两个稳定的氢键.结论 通过计算机辅助药物设计、药理活性测试以及分子图像学分析,初步确定了一个针对survivin的全新的先导化合物,为今后survivin小分子抑制剂的研究奠定了基础.
目的 通過計算機虛擬篩選,尋找生存素(survivin)的小分子抑製劑,併對其活性進行初步研究.方法 基于survivin與其抑製性配體Smac/Diablo複閤物的三維結構,用分子對接的方法對含有149,214箇小分子的三維結構數據庫進行篩選.通過初步活性測定確定活性較高的化閤物,進一步研究其對凋亡,細胞週期及活性氧產生的影響.利用分子圖像學方法分析化閤物與survivin之間的作用模式.結果 通過能量打分併根據結構多樣性和類藥性原則,最終選擇瞭35箇化閤物進行初步活性測定,其中有9箇化閤物顯示齣明顯的抑製活性,3箇化閤物的半數抑製濃度在30 μmol·L-1以下.選擇其中活性最高的化閤物1-19進行進一步研究,結果顯示小劑量的1-19能夠促進細胞的早期凋亡,誘導細胞內活性氧產生,導緻細胞髮生S和G2/M期阻滯.分子圖像學分析顯示活性最高的1-19能夠與survivin配體結閤區的71位天門鼕氨痠形成兩箇穩定的氫鍵.結論 通過計算機輔助藥物設計、藥理活性測試以及分子圖像學分析,初步確定瞭一箇針對survivin的全新的先導化閤物,為今後survivin小分子抑製劑的研究奠定瞭基礎.
목적 통과계산궤허의사선,심조생존소(survivin)적소분자억제제,병대기활성진행초보연구.방법 기우survivin여기억제성배체Smac/Diablo복합물적삼유결구,용분자대접적방법대함유149,214개소분자적삼유결구수거고진행사선.통과초보활성측정학정활성교고적화합물,진일보연구기대조망,세포주기급활성양산생적영향.이용분자도상학방법분석화합물여survivin지간적작용모식.결과 통과능량타분병근거결구다양성화류약성원칙,최종선택료35개화합물진행초보활성측정,기중유9개화합물현시출명현적억제활성,3개화합물적반수억제농도재30 μmol·L-1이하.선택기중활성최고적화합물1-19진행진일보연구,결과현시소제량적1-19능구촉진세포적조기조망,유도세포내활성양산생,도치세포발생S화G2/M기조체.분자도상학분석현시활성최고적1-19능구여survivin배체결합구적71위천문동안산형성량개은정적경건.결론 통과계산궤보조약물설계、약리활성측시이급분자도상학분석,초보학정료일개침대survivin적전신적선도화합물,위금후survivin소분자억제제적연구전정료기출.
