物理化学学报
物理化學學報
물이화학학보
Acta Physico-Chimica Sinica
2015年
8期
1584-1596
,共13页
曾凌晓%李欣然%金宏威%刘振明%张亮仁
曾凌曉%李訢然%金宏威%劉振明%張亮仁
증릉효%리흔연%금굉위%류진명%장량인
药效团%人类腺苷受体%拮抗剂%选择性
藥效糰%人類腺苷受體%拮抗劑%選擇性
약효단%인류선감수체%길항제%선택성
Pharmacophore%Human adenosine receptor%Antagonist%Selectivity
腺苷受体是重要的治疗靶标,选择性腺苷受体拮抗剂具有广泛的临床应用前景.本文通过同源模建构建了腺苷A1、A28和A3受体的结构,采用LigandScout 3.12软件分别构建了腺苷受体四种亚型的拮抗剂药效团模型.然后利用Schr(o)dinger程序中的Induced Fit Docking模块完成受体-拮抗剂结合模式的预测,并与药效团结果进行比对.结果发现,由于结合口袋部位的残基在家族间高度保守,模建得到的各个亚型受体的初始结构活性口袋部位极为相似,无法用于亚型选择性拮抗剂的识别.而腺苷受体四种亚型拮抗剂药效团的药效特征与空间排布都不同,并与以前突变实验信息相吻合.研究结果说明,结合口袋部位的优化是模建中的关键步骤,基于配体的药效团模型所包含的一系列药效特征元素如氢键受体、氢键供体、疏水基团、芳环中心,可以很好地表征受体结合部位氢键、疏水空腔的位置及其方向.本文研究结果可以为进一步的优化同源模建结果,寻找新型的人类腺苷受体选择性拮抗剂提供理论依据.
腺苷受體是重要的治療靶標,選擇性腺苷受體拮抗劑具有廣汎的臨床應用前景.本文通過同源模建構建瞭腺苷A1、A28和A3受體的結構,採用LigandScout 3.12軟件分彆構建瞭腺苷受體四種亞型的拮抗劑藥效糰模型.然後利用Schr(o)dinger程序中的Induced Fit Docking模塊完成受體-拮抗劑結閤模式的預測,併與藥效糰結果進行比對.結果髮現,由于結閤口袋部位的殘基在傢族間高度保守,模建得到的各箇亞型受體的初始結構活性口袋部位極為相似,無法用于亞型選擇性拮抗劑的識彆.而腺苷受體四種亞型拮抗劑藥效糰的藥效特徵與空間排佈都不同,併與以前突變實驗信息相吻閤.研究結果說明,結閤口袋部位的優化是模建中的關鍵步驟,基于配體的藥效糰模型所包含的一繫列藥效特徵元素如氫鍵受體、氫鍵供體、疏水基糰、芳環中心,可以很好地錶徵受體結閤部位氫鍵、疏水空腔的位置及其方嚮.本文研究結果可以為進一步的優化同源模建結果,尋找新型的人類腺苷受體選擇性拮抗劑提供理論依據.
선감수체시중요적치료파표,선택성선감수체길항제구유엄범적림상응용전경.본문통과동원모건구건료선감A1、A28화A3수체적결구,채용LigandScout 3.12연건분별구건료선감수체사충아형적길항제약효단모형.연후이용Schr(o)dinger정서중적Induced Fit Docking모괴완성수체-길항제결합모식적예측,병여약효단결과진행비대.결과발현,유우결합구대부위적잔기재가족간고도보수,모건득도적각개아형수체적초시결구활성구대부위겁위상사,무법용우아형선택성길항제적식별.이선감수체사충아형길항제약효단적약효특정여공간배포도불동,병여이전돌변실험신식상문합.연구결과설명,결합구대부위적우화시모건중적관건보취,기우배체적약효단모형소포함적일계렬약효특정원소여경건수체、경건공체、소수기단、방배중심,가이흔호지표정수체결합부위경건、소수공강적위치급기방향.본문연구결과가이위진일보적우화동원모건결과,심조신형적인류선감수체선택성길항제제공이론의거.
